Tổng quan Cập nhật
Thứ 2, 20/11/2017
CẬP NHẬT VỀ THUỐC KHÁNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
Tác giả: PGS. TS. Phạm Mạnh Hùng, ThS. Phan Tuấn Đạt - Bộ môn Tim mạch – Trường Đại học Y Hà Nội - Viện Tim mạch Việt Nam
Print E-mail
 
MỞ ĐẦU

Tỷ lệ bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp đang ngày càng gia tăng nhanh chóng. Thủ phạm chính là do sự không ổn định và nứt vỡ của mảng xơ vữa gây hoạt hoá tiểu cầu dẫn đến hình thành huyết khối gây hẹp hoặc tắc hoàn toàn động mạch vành.  Chính vì vậy, điều trị cốt lõi trong HCMVC là chống hình thành huyết khối thông qua ức chế hoạt hoá tiểu cầu, điều này đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến cố tim mạch cũng như cải thiện tiên lượng sống cho người bệnh.

Đã gần 30 năm, kể từ khi aspirin được chứng minh là thuốc đầu tiên có hiệu quả trong điều trị HCMVC và đến nay vẫn là loại thuốc không thể thay thế. Đến năm 2001, qua kết quả của nghiên cứu CURE, thuốc đối kháng thụ thể P2Y12 của ADP là clopidogrel cũng đã cho thấy hiệu quả lâm sàng trong điều trị bệnh lý này. Tuy nhiên, bên cạnh bằng chứng rõ ràng của clopidogrel trong việc làm giảm tử vong và biến cố tim mạch, thuốc này vẫn còn bộc lộ nhiều nhược điểm như khởi phát tác dụng chậm, hiệu quả điều trị dao động tuỳ theo các đối tượng bệnh nhân khác nhau và có hiện tượng không đáp ứng thuốc. Chính vì vậy, sự ra đời của thế hệ thuốc đối kháng thụ thể P2Y12 thế hệ mới như prasugrel hay ticagrelor, khắc phục được những điểm yếu của clopidogrel, không những vậy còn giúp nâng cao hiệu quả điều trị HCMVC hơn so với các thuốc ƯCKTTC hiện tại. 30 năm qua đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn về tác dụng cũng như độ an toàn của Aspirin và các thuốc kháng P2Y12, sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp đã được công bố. Đây thực sự là tin vui, các bác sỹ có thêm sự lựa chọn tốt hơn và bệnh nhân sẽ là người đầu tiên được hưởng lợi.

Aspirin

Aspirin là acid acetyl salicylic được phát hiện bởi nhà khoa học người Đức – Felix Hoffman. Ban đầu, thuốc chủ yếu được chỉ định trong điều trị hạ sốt và giảm đau. Mãi tới năm 1955, các nhà khoa học mới phát hiện thêm tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc này do có tác dụng ức chế quá trình sản xuất Thromboxane A2.
Thử nghiệm lâm sàng lớn đầu tiên được tiến hành, ISIS-2, đã cho thấy những lợi ích chống đông và sử dụng liều thấp Aspirin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên. Tổ chức ATT (Antithrombotic Trialists' Collaboration) đã tóm tắt các bằng chứng về lợi  ích của Aspirin trong điều trị các bệnh tim mạch. Theo đó, liều thấp Aspirin làm giảm các biến cố mạch máu (6,7% so với 8,2% mỗi năm; p<0,001) và các biến cố đột quỵ nói chung (2,08% so với 2,54% mỗi năm; p = 0,002) [13] và hiệu quả này không thay đổi giữa hai giới. Từ đó, Aspirin được coi là nền tảng trong liệu pháp chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp. Thậm chí một số rất ít bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với Aspirin có thể được điều trị để dung nạp với liều thấp Aspirin kéo dài. Sau liều tấn công đường uống khởi đầu với 150-300 mg, bệnh nhân nên uống liều duy trì 75-100 mg mỗi ngày vì không có bằng chứng nào cho thấy lợi ích khi dùng liều cao hơn trong khi liều thấp có thể làm giảm đáng kể xuất huyết tiêu hóa [1].

Kết hợp Clopidogrel và Aspirin

Thử nghiệm CURE [1] đã tạo nên bước ngoặt, cho thấy những lợi ích khi kết hợp một thuốc ức chế receptor P2Y12, Clopidogrel, với Aspirin trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Theo đó sự kết hợp này làm giảm 20% các biến cố tổng hợp bao gồm tử vong do bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ, so với giả dược, khi điều trị trong 9-12 tháng. Tuy không làm tăng chỉ số xuất huyết nặng TIMI nhưng theo báo cáo về các kết cục chính trong thử nghiệm CURE, liệu pháp kép này làm tăng 38% tỉ lệ xuất huyết nặng. Theo thử nghiệm CLARITY [2] cũng chứng minh lợi ích của việc kết hợp thêm Clopidogrel (với liều tấn công 300 mg và liều duy trì 75 mg) với Aspirin đối với bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên đã được dùng thuốc tiêu sợi huyết. Trong thử nghiệm này, so với giả dược, Clopidogrel làm giảm tuyệt đối 6,7% các kết cục tổng hợp của động mạch thủ phạm gây nhồi máu trên chụp mạch vành, hoặc tử vong hoặc tái nhồi máu cơ tim trước khi có chụp mạch vành. Tương tự, trong thử nghiệm COMMIT [3] trên 45852 bệnh nhân Trung Quốc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, trong đó nhiều bệnh nhân không được điều trị tiêu sợi huyết, Clopidogrel liều 75mg/ngày trong 16 ngày hoặc giả dược được kết hợp với Aspirin để đánh giá khả năng làm giảm các biến cố tim mạch chính so với giả dược. Kết quả cho thấy Clopidogrel làm giảm 9% ba kết cục tổng hợp là tử vong, nhồi máu cơ tim tái phát và đột quỵ, đồng thời làm giảm 7% tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày [3]. Gấp đôi liều tấn công với 600 mg thay vì 300 mg rút ngắn thời gian khởi phát tác dụng và làm tăng hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu. Theo đó, thử nghiệm mù đôi CURRENT-OASIS 7 [4] đã so sánh phác đồ tấn công 600 mg trước khi duy trì 150 mg trong một tuần với phác đồ thông thường là liều tấn công 300 mg và duy trì 75 mg trong một tuần. Thử nghiệm thực hiện trên 25086 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp và có dự định can thiệp ĐMV. Kết quả cho thấy gấp đôi liều không làm giảm các biến cố tim nói chung [4] nhưng trong một phân tích dưới nhóm trên 17263 bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da thì phác đồ này làm giảm biến cố chính  (3,9% so với 4,5%; HR hiệu chỉnh là 0,86 95%CI 0,74-0,99; p = 0,039) nhưng lại phải trả giá bằng tỉ lệ xuất huyết nặng tăng (1,6% so với 1,1%, HR hiệu chỉnh 1,41; 95% CI 1,09-1,83; p=0,009).

Điều đáng chú ý là, các bằng chứng về lợi ích khi kết hợp Aspirin và Clopidogrel có sớm hơn so với việc điều trị hội chứng mạch vành cấp thường quy bằng can thiệp động mạch vành qua da. Song song với việc nghiên cứu về hội chứng mạch vành cấp, các thử nghiệm lâm sàng đã công bố vai trò then chốt của liệu pháp ức chế kép các receptor của cả Cyclooxygenase-1 và P2Y12 khi kết hợp Aspirin với Ticlopidine (tại thời điểm nghiên cứu) hoặc Clopidogrel, cũng như tác dụng giảm đáng kể nguy cơ tắc trong stent sau khi can thiệp động mạch vành qua da. Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác cũng chứng minh can thiệp động mạch vành qua da thì đầu là phương pháp tiêu chuẩn trong điều trị tái tưới máu ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên. Từ đó, Ticlopidine dần dần không còn được sử dụng do những tác dụng phụ hiếm gặp nhưng rất nặng nề trên hệ máu của nó, cũng như vì kết hợp Aspirin và một thuốc ức chế P2Y12 đã trở thành tiêu chuẩn trong điều trị những bệnh nhân sau đặt stent. Mặc dù các nghiên cứu chỉ giới hạn thời gian theo dõi biến cố nhồi máu cơ tim ST chênh lên trong tháng đầu tiên sau khi nhồi máu cơ tim cấp, các khuyến cáo trên toàn thế giới vẫn ủng hộ việc kết hợp Aspirin và Clopidogrel trong 12 tháng sau hội chứng mạch vành cấp, với liều tấn công ban đầu là 300 mg (có thể tăng lên 600 mg với những BN có kế hoạch làm can thiệp động mạch vành) và sau đó duy trì liều 75 mg/ngày. Đồng thời, theo thiết kế nghiên cứu của CLARITY [2] và COMMIT [3], không sử dụng liều nạp với những bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết trên 75 tuổi.

Những hạn chế của Clopidogrel

Clopidogrel có những hạn chế nhất định trong điều trị hội chứng mạch vành cấp bao gồm khả năng ức chế ngưng tập tiểu cầu ở mức độ vừa phải, thời gian khởi phát tác dụng và hết tác dụng dài. Mặc dù không có một xét nghiệm hay một mốc mục tiêu nào về ức chế tiểu cầu nhưng rõ ràng đáp ứng với Clopidogrel rất thay đổi [9]. Theo đó, ước tính có 4-34% bệnh nhân có đáp ứng không thích hợp tùy theo phương pháp và điểm cắt được sử dụng. Những bệnh nhân này có nguy cơ cao gặp các biến cố lâm sàng về sau bao gồm tắc lại trong stent, nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong [10] mặc dù các bằng chứng về lợi ích của một chiến lược điều trị dựa trên chức năng tiểu cầu vẫn còn chưa rõ ràng [11]. Tình trạng tiểu cầu tái hoạt động cao khi đang điều trị Clopidogrel có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng (VD: hội chứng mạch vành cấp và đái tháo đường), hành vi (VD: tuân thủ điều trị) và yếu tố gen. Clopidogrel vào cơ thể ở dạng tiền chất và cần được chuyển hóa thành dạng hoạt hóa. Quá trình này dựa trên một loạt các bước biến đổi nhờ có các enzym tại gan là Cytochrome P450 bao gồm CYP2C19, 3A4, 2B6 và 2C9. Tác dụng của Clopidogrel sẽ giảm ở những người mang các gen bất thường của các enzym này, đặc biệt là CYP2C19*2, một loại biến đổi gen thường gặp. Thực tế trên lâm sàng, những bệnh  nhân mang gen CYP2C19*2 có kết quả điều trị kém hơn khi sử dụng Clopidogrel so với các bệnh nhân khác [12]. Tuy nhiên, đáp ứng chống ngưng tập tiểu cầu của những bệnh nhân này đối với Clopidogrel có thể phần nào được cải thiện khi tăng liều thuốc. Cuối cùng, Clopidogrel khởi phát tác dụng chậm với thời gian đạt đỉnh tác dụng là sau 6-12 giờ, phụ thuộc vào liều, cũng như có thời gian hết tác dụng dài (3-5 ngày) do dạng hoạt hóa  của Clopidogrel gắn không hồi phục với tiểu cầu, dẫn đến khó khăn khi sử dụng thuốc trong một số hoàn cảnh lâm sàng nhất định như khi bệnh nhân phải phẫu thuật cấp cứu. Những hạn chế này đã mở ra hướng phát triển cho những thuốc ức chế P2Y12 thay thế  cho Clopidogrel. Các thuốc này sẽ được bàn luận trong những phần tiếp theo.

Prasugrel

Prasugrel là một thienopyridine thế hệ thứ hai. Tương tự như Clopidogrel, thuốc này cần có một quá trình chuyển hóa từ dạng bất hoạt thành dạng hoạt động nhờ các enzym Cytochrome. Tuy nhiên điểm khác biệt với Clopidogrel là quá trình chuyển hóa của Prasugrel diễn ra rất nhanh và tỉ lệ được chuyển hóa nhiều hơn. Điều này cho phép Prasugrel có thời gian khởi phát ngắn hơn, tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu mạnh hơn  và đáp ứng với thuốc ít biến đổi hơn so với Clopidogrel [13].

Trong một thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn về Prasugrel, TRITON-TIMI 38, Prasugrel (với liều tấn công 60 mg và duy trì 10 mg/ngày) được so sánh với Clopidogrel (với liều nạp 300 mg và duy trì 75 mg/ngày) về hiệu quả điều trị hội chứng mạch vành cấp tại thời điểm có kế hoạch can thiệp động mạch vành qua da. Kết quả cho thấy Prasugrel làm giảm 19% nguy cơ tương đối về các kết cục chính bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (Hình 1) [5], trong đó giảm 24% tỉ lệ nhồi máu  cơ tim và 52% tắc lại stent, và không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong chung hay tử vong do nguyên nhân tim mạch. Khả năng giảm nguy cơ tắc lại stent và nhồi máu cơ tim được ghi nhận trong thời gian đầu ngay sau can thiệp và trong suốt 15 tháng theo dõi sau đó. Tuy nhiên, cùng với tăng mức độ chống ngưng tập tiểu cầu, Prasugrel làm tăng nguy cơ xuất huyết chung so với Clopidogrel, bao gồm tăng 32% xuất huyết nặng theo TIMI mà không liên quan đến phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành, tăng nguy cơ xuất huyết đe dọa tính mạng, và xuất huyết có liên quan đến phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành. Không có ghi nhận nào  về tăng xuất huyết nội sọ. [5]

Trong TRITON-TIMI 38 có những dưới nhóm rất đáng chú ý vì đây chính là lý do cho những lựa chọn khác nhau khi sử dụng Prasugrel trong thực hành lâm sàng. Những bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc tai biến máu não thoáng qua có nguy cơ gặp biến chứng xuất huyết cao hơn, bao gồm xuất huyết nội sọ. Đồng thời, tác dụng của Prasugrel đối với nhóm bệnh nhân này cũng kém hơn so với quần thể của toàn nghiên cứu. Do đó, một số tổ chức y tế trên thế giới (VD như FDA của Hoa Kỳ hay European Medicines Agency) khuyến cáo không sử dụng Prasugrel ở những bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hay tai biến máu não thoáng qua. Đối với bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên hoặc cân nặng <60 kg, cán cân giữa lợi ích và nguy cơ của Prasugrel nghiêng về phía nguy cơ nhiều hơn so với toàn bộ quần thể nghiên cứu. Do đó cần phải thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân này, trừ khi với liều duy trì ít hơn 5mg. Ngược lại, ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên hoặc đái tháo đường, lợi ích thấy được trên lâm sàng có vẻ tốt hơn so với toàn bộ quần thể nghiên cứu.
Thử nghiệm TRILOGY ACS [6] so sánh Prasugrel và Clopidogrel trên 9326 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được điều trị nội khoa và không có kế hoạch tái tưới máu. Các kết cục chính bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ không giảm và cũng không có sự khác biệt về tỉ lệ xuất huyết giữa hai thuốc [6]. Chính do kết quả của nghiên cứu này mà Prasugrel vẫn chưa được khuyến cáo hay cấp phép sử dụng với nhóm đối tượng bệnh nhân này.


Hình 1. Đường cong Kaplan-Meier về các kết cục chính của Prasugrel và Clopidogrel trong thử nghiệm TRITON-TIMI 38
  • Tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ.

Ticagrelor

Ticagrelor tác dụng ức chế trực tiếp P2Y12 mà không cần qua quá trình hoạt hóa, và do đó không phụ thuộc vào các enzym Cytochrome P450. Thuốc khởi phát hoạt động nhanh và tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu mạnh hơn và bền vững hơn Clopidogrel. Thử nghiệm PLATO [17] so sánh Ticagrelor và Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp trên 18624 bệnh nhân bao gồm nguy cơ vừa-cao với chẩn đoán đau thắt ngực không  ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không ST chênh lên hoặc nhồi máu cơ tim ST chênh lên, có kế hoạch can thiệp mạch vành qua da thì đầu. Các bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên và bắt đầu điều trị sớm nhất có thể trước khi tiến hành can thiệp. Bệnh nhân được cho uống Aspirin và Clopidogrel hoặc không. Ticagrelor bắt đầu bằng liều tấn công 180 mg và duy trì 90 mg x 2 lần/ngày trong khi Clopidogrel bắt đầu liều tấn công 300 mg (trừ trường hợp bệnh nhân đang sử dụng Clopidogrel từ trước) và duy trì 75 mg/ngày. Các bác sĩ có thể sử dụng lại liều tấn công trước khi can thiệp với liều Clopidogrel 300 mg. Kết quả cho thấy Ticagrelor làm giảm các kết cục chính bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ đến 16% so với Clopidogrel (HR 0,84, 95%CI 0,77-0,92; p=0,003) [17]. Một phân tích phân tầng cụ thể từ trước với kết cục phụ cho thấy Ticagrelor làm  giảm tỉ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch (HR 0,79, 95%CI 0,69-0,91; p=0,001) [17]. Ticagrelor làm giảm tỉ lệ huyết khối tắc lại stent khoảng 33%, đối với tất cả các loại  stent, đặc điểm bệnh nhân hay liệu pháp điều trị kèm theo. Tác dụng của Ticagrelor không thay đổi giữa nhóm điều trị can thiệp hay bảo tồn (Hình 2). Tương tự tác dụng này cũng không thay đổi giữa các dưới nhóm theo tuổi, các yếu tố nguy cơ, cân nặng, tiền sử bệnh (bao gồm cả tai biến máu não thoáng qua), loại hội chứng mạch vành cấp và kiểu gen. Đáng  chú ý là có sự khác biệt (p=0,045) giữa các vùng địa lý. Theo đó Ticagrelor không có tác dụng trên những bệnh nhân ở Bắc Hoa Kỳ. Nguyên nhân có thể do tương tác âm tính giữa Ticagrelor và liều cao Aspirin (hơn 150 mg/ngày) thường được sử dụng ở Hoa Kỳ so với các vùng địa lý khác. Tuy nhiên cũng không thể hoàn toàn loại trừ khả năng biến thiên tác dụng của Ticagrelor. Do đó Ticagrelor được khuyến cáo sử dụng với liều thấp Aspirin (tối đa 150 mg) [18]. Trong thử nghiệm PLATO [17], Ticagrelor không làm tăng tỉ lệ xuất huyết nặng hoặc đe dọa tính mạng mặc dù có tăng tỉ lệ xuất huyết không liên quan đến phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành (khoảng 20%) và tăng ở mức ranh giới tỉ lệ xuất huyết nội sọ (0,3 so với 0,2%, p=0,06). Tỉ lệ xuất huyết nặng và nhẹ qua nghiên cứu PLATO tăng 11% (p=0,008) mặc dù tỉ lệ này theo TIMI lại không tăng. Những bệnh nhân điều trị bằng Ticagrelor có tỉ lệ khó thở cao gấp 2 lần những bệnh nhân điều trị bằng Clopidogrel, dẫn đến khoảng 1% bệnh nhân bỏ thuốc. Khó thở thường ở mức nhẹ và thoáng qua, thường gặp ở giai đoạn đầu khi bắt đầu uống thuốc. Tuy nhiên ở những bệnh nhân có tác dụng phụ này khi khám lâm sàng lại không có gì bất thường và XQ tim phổi, đo chức  năng hô hấp hoàn toàn bình thường. Vì vậy thảo luận với bệnh nhân về khả năng bị khó thở trước khi ra viện là rất quan trọng để tránh tình trạng bỏ thuốc. Hiệu quả làm giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch trong thử nghiệm PLATO có thể có liên quan đến khả năng giảm các hậu quả do nhồi máu mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết, hoặc có thể do các tác dụng điều hòa không liên quan đến tiểu cầu của Ticagrelor (thuốc ức chế tái hấp thu Adenosine vào hồng cầu) [19] hoặc cũng có thể chỉ là một phát hiện tình cờ.


Hình 2. Đường cong Kaplan-Meier về các kết cục chính ở bệnh nhân sử dụng Ticagrelor và Clopidogrel trong thử nghiệm PLATO theo chiến lược điều trị tại thời điểm thu nhận bệnh nhân

(A) Điều trị can thiệp (72% trong thử nghiệm PLATO). (B) Điều trị bảo tồn (28% trong thử nghiệm PLATO).

* Tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ.

Liệu pháp phối hợp Asiprin với Prasugrel hoặc Ticagrelor

Vì trong các thử nghiệm chính, Prasugrel và Ticagrelor đều cho thấy hiệu quả vượt trội hơn so với Clopidogrel nên các khuyến cáo của châu Âu hay Hoa Kỳ đều ủng hộ việc sử dụng các thuốc này như các thuốc đầu tay kết hợp với Aspirin trong điều trị đa số các trường hợp hội chứng mạch vành cấp [14-16]. Prasugrel được ưu tiên trong trường hợp bệnh nhân có can thiệp động mạch vành qua da (trừ khi có tiền sử đột quỵ hoặc tai biến máu não thoáng qua, cân nặng dưới 60 kg, tuổi từ 75 trở lên), trong khi Ticagrelor ưu tiên sử dụng ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp nguy cơ vừa-cao, bất kể chiến lược điều trị nào [14-16]. Hiện nay Clopidogrel được coi là thuốc lựa chọn thứ hai khi có nguy cơ xuất huyết cao ở những bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết hoặc phải uống thuốc chống đông kéo dài (tùy theo dữ liệu của Prasugrel hay Ticagrelor nhiều hơn hay ít hơn) hoặc bệnh nhân gặp vấn đề về chi phí.

Mặc dù hiệu quả hơn Clopidogrel đối với đa số bệnh nhân, các thuốc ức chế P2Y12 mới vẫn có những hạn chế như: tăng nguy cơ xuất huyết; không làm giảm nguy cơ nhồi máu tồn dư, giá thường cao hơn Clopidogrel (trong khi Clopidogrel đã có những sản phẩm generic), và khả năng khởi phát tác dụng nhanh, mặc dù hơn Clopidogrel, nhưng vẫn có thể chưa đủ trong một số trường hợp như nhồi máu cơ tim ST chênh lên. Đối với những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên, đặc biệt là những bệnh nhân phải sử dụng Morphin, thời gian khởi phát tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của Ticagrelor và Prasugrel có thể bị chậm lại vài giờ. Do đó, trong những giờ đầu vô cùng quan trọng, bệnh nhân không được bảo vệ khỏi quá trình ngưng tập tiểu cầu. Trong trường hợp này, các thuốc dạng tiêm tác dụng ngay lập tức như nhóm ức chế Glycoprotein IIb và Glycoprotein IIIa hoặc, trong tương lai là Cangrelor có thể đáp ứng yêu cầu điều trị (đặc biệt là trong liệu pháp bảo vệ ở những bệnh nhân tổn thương có nhiều huyết khối hoặc gặp biến cố tái phát huyết khối khi đang thực hiện can thiệp động mạch vành qua da) cho dù phương pháp này làm tăng chi phí điều trị và nguy cơ xuất huyết, ít nhất là với nhóm thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa.

Liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu cá thể hóa

Trong bối cảnh các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu mới có giá thành cao và nguy cơ xuất huyết lớn, đồng thời Clopidogrel đã có hàng generic, việc xác định các bệnh nhân đáp ứng kém với Clopidogrel (dựa trên các xét nghiệm chức năng tiểu cầu hoặc kiểu gen) để quyết định cho họ tăng liều Clopidogrel hay sử dụng các thuốc mới, cũng như sử dụng liều Clopidogrel chuẩn với những bệnh nhân đáp ứng tốt là vô cùng quan trọng. Tuy nhiên, hiện nay các khuyến cáo chưa đưa hướng tiếp cận này vào thực hành lâm sàng thường quy [14-15]. Nguyên nhân đầu tiên là kết quả phân tích kiểu gen trong nghiên cứu PLATO cho thấy tác dụng lâm sàng vượt trội của Ticagrelor so với Clopidogrel không thay đổi dù bệnh nhân có hay không có các gen mang allen bất thường mã hóa cho quá trình chuyển hóa  của Clopidogrel. Thêm vào đó, các nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá các chiến lược chống ngưng tập tiểu cầu theo từng cá thể không cho thấy lợi ích lâm sàng nào giữa cách tiếp cận này so với cách thông thường [11], mặc dù các nghiên cứu này cho đến nay vẫn sử dụng liều cao Clopidogrel hơn là các thuốc ức chế P2Y12 mới. Để đạt được hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu ổn định như mong muốn ở những bệnh nhân mang allen bất thường về chuyển hóa Clopidogrel, Prasugrel và Ticagrelor có thể nên được ưu tiên hơn là dùng liều cao Clopidogrel.

Thời điểm bắt đầu điều trị với các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đường uống

Thực tế, những diến biến sớm ở bệnh nhân nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp thường gây khó khăn cho chẩn đoán xác định, và một số bệnh nhân cuối cùng có thể được chẩn đoán khác hoàn toàn (bao gồm cả những chẩn đoán có chống chỉ định với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như tách thành động mạch chủ) hoặc cần phải phẫu thuật cấp  cứu (trong trường hợp này, nếu bệnh nhân đã được cho uống các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu tác dụng mạnh, nguy cơ xuất huyết sẽ tăng lên). Chẩn đoán nghi ngờ gặp nhiều nhất ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên và trong một số trường hợp, làm chậm trễ việc chỉ định các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác ngoài Aspirin cho đến khi có kết quả chụp mạch vành và có thể phải quyết định can thiệp mạch vành. Điều này đặc biệt đúng đối với Prasugrel vì tác dụng của nó chỉ thấy ở những bệnh nhân được can thiệp mạch vành trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 mà không thấy ở những bệnh nhân chỉ được điều trị nội khoa trong nghiên cứu TRILOGY ACS. Nghiên  cứu ngẫu nhiên ACCOAST cho thấy không có sự khác biệt về lợi ích khi sử dụng Prasugrel liều tấn công trước hay sau can thiệp ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, mà còn làm tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên cần chú ý là thời gian bắt đầu điều trị của hai chiến lược này chỉ cách nhau 4 giờ. Khoảng thời gian này làm giảm đến mức tối thiểu bất cứ sự khác biệt nào có thể có giữa hai nhóm. Ngược lại, một nghiên cứu gộp [20] về Clopidogrel cho thấy nếu uống thuốc trước khi can thiệp sẽ làm giảm nguy cơ các biến cố về tim ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, và trong nghiên cứu PLATO, Ticagrelor được chỉ định dùng ngay khi có chẩn đoán và luôn được dùng trước  khi can thiệp. Có rất ít nghiên cứu ngẫu nhiên về điều trị trước với Clopidogrel và Ticagrelor. Tóm lại, những phát hiện này cho thấy ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên nên trì hoãn sử dụng liều tấn công của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đường uống khi chưa chẩn đoán chắc chắn hoặc khi định  dùng Prasugrel cho đến khi có quyết định tiến hành can thiệp động mạch vành. Nếu sử dụng Ticagrelor hoặc Clopidogrel thì có thể bắt đầu ngay khi có chẩn đoán xác định, đặc biệt nếu thời gian chờ đến khi chụp mạch vành là khoảng vài giờ.

Đối với những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp ST chênh lên thường ít khi nghi ngờ chẩn đoán và khả năng phải phẫu thuật cấp cứu cũng thường thấp. Do đó thực hành thường quy là cho bệnh nhân uống liều tấn công với Aspirin và một thuốc P2Y12 sớm  nhất có thể, bao gồm Clopidogrel, Prasugrel hoặc Ticagrelor. Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ATLANTIC được thực hiên trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên được chẩn đoán trước khi vào viện và khi đã bắt đầu khởi động quá trình chuẩn bị can thiệp mạch vành thì đầu. Các bệnh nhân này được cho uống Ticagrelor ngay khi có chẩn đoán  và kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm về hai kết cục chính là thay đổi đoạn ST và dòng chảy trong động mạch vành thủ phạm. Tuy nhiên, có sự giảm rõ rệt về  tỉ lệ huyết khối tắc lại stent trong 30 ngày (0,2 so với 1,2%, p=0,02) mặc dù sự khác biệt về thời gian chỉ là 31 phút. Không có sự khác biệt về nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm. Những kết quả này ủng hộ cho việc sử dụng sớm liều tấn công của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ngay cả trước khi vào viện ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên có kế hoạch can thiệp mạch vành thì đầu.

Thời gian điều trị tối ưu

Những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có nguy cơ tái phát cao nên cần được chỉ định liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kết hợp trong thời gian đầu sau giai đoạn cấp và tiếp tục duy trì đơn trị liệu. Ngoài mục đích đề phòng tái phát, liệu pháp kết hợp cũng góp phần giảm nguy cơ huyết khối tắc lại stent đối với đa số bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp đã được đặt stent. Tuy nhiên, thời gian sử dụng liệu pháp kết hợp còn chưa rõ ràng. Với ưu thế về giá thành và mức độ tiện dụng, nói chung Asprin là loại thuốc được khuyên dùng cho giai đoạn duy trì kéo dài về sau trong điều trị dự phòng thứ phát. Đối với các thuốc kháng P2Y12, các khuyến cáo của châu Âu và Hoa Kỳ đều khuyên nên sử dụng trong 12 tháng sau khi được chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp [14-16].

Mặc dù nghiên cứu CHARISMA [21] không cho thấy lợi ích gộp khi sử dụng Clopidogrel kéo dài trong điều trị dự phòng thứ phát ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa mạch máu (bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi hoặc các bệnh tim mạch) nhưng vẫn có thể thấy có sự giảm tỉ lệ tái phát ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu,  VD như nhồi máu cơ tim.

Trong nghiên cứu DAPT về liệu pháp kháng tiểu cầu kép (Aspirin kết hợp với Clopidogrel hoặc Prasugrel) [22], những bệnh nhân đã đặt stent mà không gặp bất kì biến cố nào (nhồi máu cơ tim, huyết khối tắc lại stent hoặc xuất huyết) trong 12 tháng sau can thiệp được lựa chọn ngẫu nhiên và hai nhóm tiếp tục hoặc ngừng Thienopyridine trong 18 tháng tiếp theo. Kết quả cho thấy những bệnh nhân tiếp tục điều trị có tỉ lệ tái phát các  biến cố tim chính thấp hơn 29%, tỉ lệ huyết khối trong stent thấp hơn 71% so với nhóm còn lại nhưng tỉ lệ xuất huyết tăng 61% [22]. Đồng thời tỉ lệ tử vong tổng cộng cũng cao hơn ở mức ranh giới, chủ yếu là do các nguyên nhân ngoài tim mạch. Các nghiên cứu kéo dài liệu pháp kháng tiểu cầu kép cho thấy khả năng giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tự  nhiên (không liên quan đến stent). Điều này gợi ý liệu pháp này ngoài tác dụng bảo vệ stent còn mang lại lợi ích dự phòng thứ phát.

Tóm lại, các kết quả này cho thấy liệu pháp kháng tiểu cầu kép kéo dài có thể được sử dụng ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không có biến chứng nào trong năm đầu tiên và không có nguy cơ xuất huyết cao. Trong nghiên cứu PEGASUS [7], điều trị với Ticagrelor kéo dài (với liều 90 mg hoặc 60 mg x 2 lần/ngày) được chỉ định cho những bệnh nhân ổn định nhưng có nguy cơ cao trong 1-3 năm sau khi được chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Các kết quả sơ bộ cho thấy cả hai liều này đều làm giảm các kết cục chính bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Đây là bằng chứng cho lợi ích khi tiếp tục kéo dài liệu pháp kết hợp Ticagrelor và Aspirin sau 12 tháng đầu tiên.

Những bệnh nhân cần sử dụng thuốc chống đông đường uống

Có một nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp cần sử dụng thuốc chống đông đường uống kéo dài (VD vì có van nhân tạo hoặc rung nhĩ). Ở những bệnh nhân này, việc điều trị liệu pháp kháng tiểu cầu kép và thuốc chống đông khá phức tạp. Trường hợp điển hình, hội chứng mạch vành cấp yêu cầu phải sử dung liệu pháp ba thuốc trong thời gian đầu, kết hợp Aspirin, Clopidogrel và thuốc chống đông đường uống mặc dù liệu pháp này sẽ làm tăng nguy cơ xuất huyết. Để hạn chế tối đa xuất huyết nên tránh dùng Prasugrel và Ticagrelor, ít nhất cho đến khi các nghiên cứu tiến cứu công bố được những loại thuốc và thời gian tối ưu nhất cho liệu pháp này. Do đó, Clopidogrel là lựa chọn tốt nhất cho các bệnh nhân này. Ngoài ra cũng có thể xem xét rút ngắn thời gian dùng ba thuốc và dừng một thuốc chống ngưng tập tiểu cầu sớm nhất có thể. Thời gian tối ưu đối với điều trị chống ngưng tập tiểu cầu còn chưa rõ ràng mặc dù một số khuyến cáo khá phức tạp dựa trên ý kiến chuyên gia đã được đưa ra. Một nghiên cứu đã cho thấy không có sự khác biệt về tác dụng và mức độ an toàn khi sử dụng Clopidogrel 6 tuần và 6 tháng nhưng nghiên cứu này phần nào vẫn chưa đầy đủ. Theo nghiên cứu WOEST [23], có thể dùng Clopidogrel mà không cần Aspirin ở những bệnh nhân đang uống thuốc chống đông và có đặt stent. Cách thức này làm giảm nguy cơ xuất huyết mà không làm tăng nguy cơ nhồi máu.

Điều trị bệnh nhân phải phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành

Ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, có một số phải điều trị bằng phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành. Mặc dù theo khuyến cáo vẫn nên tiếp tục Aspirin trong suốt thời gian phẫu thuật, đa số bệnh nhân cần phải dừng các thuốc ức chế receptor P2Y12 trước và trong phẫu thuật để hạn chế thấp nhất tình trạng xuất huyết (trừ khi tình trạng bệnh nhân đang rất không ổn định). Ở những bệnh nhân đang trong tình trạng rất nặng, hoặc mới đặt stent, các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu có hồi phục đường tiêm, VD như các thuốc ức chế receptor Glycoprotein IIb/IIIa, hoặc trong tương lai là Cangrelor, có thể cho phép tiếp tục dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu cho đến khi phẫu thuật mặc dù độ an toàn và tác dụng thực tế của liệu pháp bắc cầu này vẫn chưa được đánh giá. Tiến hành phẫu thuật trước 5 ngày sau khi dừng Clopidogrel hoặc 7 ngày sau khi dừng Prasugrel làm tăng nguy cơ xuất huyết. Đối với Ticagrelor, nhà sản xuất khuyến cáo dừng thuốc trước 7 ngày mặc dù trong nghiên cứu PLATO, dừng thuốc trước 3-5 ngày không làm tăng nguy  cơ xuất huyết. Do đó đối với những bệnh nhân đang trong tình trạng ổn định, nên trì hoãn phẫu thuật cho đến khi đủ thời gian tối thiểu dừng thuốc. Các kết quả dài hạn cho thấy những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp phải phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành mà có uống Ticagrelor hoặc Prasugrel trước đó có tỉ lệ tử vong thấp hơn những bệnh nhân sử dụng Clopidogrel [24-25]. Thời điểm bắt đầu lại các thuốc ức chế receptor P2Y12 còn chưa rõ ràng, mặc dù có thể xem xét bắt đầu khi không còn nguy cơ xuất huyết sau phẫu thuật.

Kết luận

Liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu giúp cải thiện các biến cố về tim mạch sau hội chứng mạch vành cấp. Một lượng lớn các dữ liệu đầy đủ từ các nghiên cứu quy mô lớn  cho phép chúng ta có thể đưa ra những quyết định lựa chọn điều trị dựa trên bằng chứng rõ ràng (Hình 3). Kết hợp Aspirin với một thuốc ức chế receptor P2Y12 tác dụng mạnh (Prasugrel hoặc Ticagrelor) được khuyến cáo đối với đa số bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp nhưng vẫn cần phải xem xét đến các yếu tố liên quan đến bệnh nhân và nguy cơ xuất huyết khi lựa chọn các thuốc. Các nghiên cứu về các nhóm thuốc mới, các chiến lược điều trị, liệu pháp phối hợp và thời gian duy trì vẫn tiếp tục được tiến hành để các khuyến cáo được cải thiện tốt hơn. Đến nay, lợi ích từ cá thể hóa điều trị dựa trên kiểu gen hoặc các xét nghiệm chức năng tiểu cần vẫn còn chưa rõ ràng và cần có thêm các nghiên cứu khác.


Hình 3. Phác đồ lựa chọn các thuốc kháng P2Y12 trong hội chứng mạch vành cấp theo khuyến cáo của châu Âu và Hoa Kỳ [14-16]

(A) Đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. (B) Nhồi máu cơ tim ST chênh lên. CABG: phẫu thuật bắc cầu nối chủ-vành. PCI: ca thiệp động mạch vành qua da. PPCI: can thiệp động mạch vành qua da thì đầu. *Khi không có chống chỉ định (đột quỵ hoặc tai biến máu não thoáng qua), nếu trước đó chưa dùng liều tấn công.

**Khi không có chống chỉ định (đột quỵ hoặc tai biến máu não thoáng qua)

Chia sẻ:
Tài liệu tham khảo:
  • Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Eff ects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502
  • Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fi brinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179–89.
  • Chen ZM, Jiang LX, Chen YP. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–21.
  • Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363: 930–42.
  • Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001–15.
  • Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med 2012; 367: 1297– 309.
  • Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial. Am Heart J 2014; 167: 437–44 e5.
  • Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–60.
  • Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the eff ect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003; 107: 2908–13.
  • Bonello L, Armero S, Ait Mokhtar O, et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1630–36.
  • Price          MJ,    Berger         PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial.   JAMA   2011;  305: 1097–105
  • Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: 354–62.
  • Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loangding and maintenance dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the prasugrel in comparison to clopidogrel for inhibition of platelet activation and aggregation thrombolysis in myocardial infarction 44 trial. Circulation 2007; 116; 2923-32
  • Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 130: e344–e426.
  • Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054.
  • Steg PG, James SK,  Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST- segment elevation. Eur Heart   J   2012;   33: 2569 - 619.
  • Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–57.
  • Mahaff ey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2011; 124: 544–54.
  • Bonello L, Laine M, Kipson N, et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 872–77.
  • Bellemain-Appaix A, O’Connor SA, Silvain J, et al. Association of clopidogrel pretreatment with mortality, cardiovascular events, and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 2507–16.
  • Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706–17.
  • Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371: 2155–66.
  • Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107–15.
  • Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 672–84.
  • Smith PK, Goodnough LT, Levy JH, et al. Mortality benefi t with prasugrel in the TRITON-TIMI 38 coronary artery bypass grafting cohort: risk-adjusted retrospective data analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 388–96.
 
Các tin khác
Cập nhật điều trị tắc động mạch phổi cấp (10/17/2015)
Huyết khối gây tắc lại Stent và vai trò của thuốc kháng kết tập tiểu cầu (10/17/2015)
Bóng phủ thuốc - Tiếp cận mới trong điều trị tái hẹp trong Stent (4/13/2015)
Một số điểm mới trong hướng dẫn thực hành giảm cholesterol máu của Hiệp hội Tim mạch/ Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA /ACC ) 2013 (4/13/2015)
Rối loạn lipid máu hỗn hợp. Hiện tại và những thách thức (10/2/2014)
Điều gì cần lưu ý khi điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân cao tuổi ? Cập nhật 2014 (10/2/2014)
Cập nhật về liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp (10/2/2014)
Tăng huyết áp trong bệnh thận mạn: những khuyến cáo điều trị theo Kdigo 2012 (8/9/2014)
Tác dụng trên bệnh mạch vành của ức chế men chuyển và chẹn thụ thể Angiotensin II ở bệnh nhân tăng huyết áp có điểm gì khác nhau? (8/9/2014)
Tăng huyết áp do bệnh hẹp eo động mạch chủ (8/9/2014)
Hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (hla: human leucocyte antigen) và bệnh tăng huyết áp nguyên phát (8/9/2014)
Các hướng dẫn mới nhất về tăng huyết áp gần đây - có gì mới? (8/9/2014)
 
Chủ đề
Tim mạch dự phòng
Bệnh mạch vành
Bệnh van tim
Suy tim
Bệnh tim bẩm sinh
Rối loạn nhịp tim
Đột quỵ não
Bệnh động mạch ngoại vi
Kho tai lieu
LIÊN KẾT
HỘI TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM
VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM
DỰ ÁN PHÒNG CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP
 
Bìa tạp chí số 63-2013
Hội Tim mạch học Việt Nam
Viện Tim mạch
 
   
     
 
Trang chủ Các số Tạp chí Tin hoạt động Nghiên cứu Quan điểm Đào tạo Sức khoẻ cho Cộng đồng Kho tài liệu